Гематоэнцефалический барьер – Вики

Гематоэнцефалический барьер: сторожевой пост на границе головного мозга

Гематоэнцефалический барьер «сшит» с эндотелиальными клетками высокой плотности, которые в значительной степени ограничивают его проницаемость. Кровеносные сосуды ГЭБ лишены “сообщения,” в процессе которого через поры был бы возможен быстрый обмен молекулами между тканью и этими сосудами. Кроме того, в ГЭБ также имеются «непроницаемые перегородки», которые еще более затрудняют проникновение внутрь.

Нейроны и не нейронные клетки, располагающиеся вдоль его границ, постоянно настороже и играют роль “детоксикационных пунктов.” Эти клетки также поддерживают целостность и функционирование всей центральной нервной системы.

Благодаря этому, в нормальных условиях доступ к мозгу получают лишь те вещества, которые отвечают определённым «критериям». К их числу относятся крошечные «жирорастворимые» молекулы, не являющиеся «субстратом для активных эффлюксных транспортёров» (AETs). Это такие вещества, как некоторые газы, вода, глюкоза, аминокислоты, перемещаемые другими, еще более мелкими частицами, а именно – «опосредованными переносчиками транспортёрами» (CMTs) либо «рецептор-опосредованными транспортёрами» (RMTs).

Состояние, которое эксперты функциональной медицины сегодня называют «Протекающим мозгом», звучит подозрительно похоже на название другого недуга, широко распространённого в современном мире – «Синдром протекающего кишечника». «Синдром повышенной проницаемости головного мозга» связывают с развитием тревожности и депрессии, спутанности сознания, а также более серьёзных состояний, таких как аутизм и рассеянный склероз. Как выясняется, два этих синдрома связывает не только похожее название.

Есть веская причина называть кишечник «вторым головным мозгом». У них много сходных черт, в том числе – барьер частичной проницаемости, который отделяет эти две системы от системы кровообращения. Кроме того, и в кишечнике, и в головном мозге содержатся такие белковые вещества, как окклудин и зонулин, по уровню которых можно судить о целостности слизистой оболочки как кишечника, так и гематоэнцефалического барьера.

Конечно, Синдром протекающего кишечника давно связывали с развитием множества патологических состояний, таких как аутоиммунные заболевания и аллергия. Кроме того, в 2012 году в ходе исследования, проводимого в Университете Томаса Джефферсона в Филадельфии, была установлена взаимосвязь между Синдромом дырявой кишки и раком.

По словам Скотта Уолдмана, Доктора наук, врача, Директора Программы по исследованию рака желудочно-кишечного тракта в онкоцентре Kimmel при Университете Джефферсона, когда действие Гуанилатциклазы-С было подавлено в лабораторных мышах, это привело не только к нарушению целостности кишечного барьера.

В 2011 году китайские исследователи обнаружили, что Гуанилатциклаза-С располагается также и в головном мозге. Учёные из Пекинского объединённого медицинского колледжа нашли эту молекулу в дофаминовых нейронах в средней части мозга. Когда GC-C удалили из организма лабораторных мышей, у них начали проявляться симптомы гиперактивности и СДВГ. Когда же это вещество ввели обратно – мыши вернулись в нормальное состояние.

Существуют десятки способов снизить воспаление, восстановить взаимосвязь между кишечником и головным мозгом, а также предотвратить рак. Ниже – 4 простых правила, которым вы можете начать следовать уже сегодня:

  • Ограничьте электромагнитное воздействие вашего мобильного телефона. Исследования неоднократно показывали, насколько разрушительным для головного мозга и организма в целом может быть чрезмерное воздействие электромагнитных волн, излучаемых мобильными телефонами. Всякий раз, как вы прикладываете сотовый телефон к своему уху, происходит следующее: сенсор, располагающийся на внешней мембране каждой клетки срабатывает от поступающей радиоволны. Пытаясь защититься, клетки запускают каскад биохимических реакций. Затем вырабатываются белки стрессов, которые «цементируют» клеточную мембрану, в результате чего отходы жизнедеятельности и токсины не могут покинуть клетку. Это приводит к тому, что свободные радикалы встраиваются внутрь клеток. Вы можете догадаться, что мы имеем в итоге. Воспалительная реакция, повышенный уровень молекул микроРНК-155 и нарушение целостности гематоэнцефалического барьера, что позволяет токсинам поступать в головной мозг. Такие процессы могут, в конечном счёте, привести к возникновению опухолей головного мозга и развитию других болезней. Кстати говоря, в результате последнего исследования выяснилось, что даже полчаса незащищённого использования мобильного телефона на небольшом расстоянии от головы может повысить риск возникновения опухолей мозга на 40%!

Разрушение клеток происходит быстро: всякий раз, когда вы подвергаетесь воздействию электромагнитного излучения, ваш гематоэнцефалический барьер начинает разрушаться. Однако, не всё так печально. Хорошая новость заключается в том, что весь этот процесс быстро оборачивается вспять – стоит лишь устранить источник электромагнитного излучения. Мобильные телефоны стали неотъемлемой частью нашей жизни, и в ближайшее время полностью отказаться от их использования не удастся.

Между тем, вы можете кое-что предпринять, чтобы защитить себя. Возьмите за привычку говорить по громкой связи. Кроме того, рассмотрите возможность использования устройств с научно подтверждённой эффективностью для защиты от электромагнитного излучения, как в отношении вашего мобильного телефона, так и других электроприборов, особенно компьютеров и роутеров, которые передают сигнал WiFi.

  • Снизьте потребление продуктов из пшеницы. Даже если вы не страдаете целиакией или непереносимостью глютена, старайтесь ограничивать потребление коммерчески производимого хлеба, макарон и кондитерских изделий. Исследования показали, что продукты из пшеницы содержат вещество под названием «агглютинин зародыша пшеницы», для которого характерны иммуно- и нейротоксичность. В организме людей с дисбалансом кишечной микрофлоры, чрезмерным разрастанием Кандиды либо непереносимостью глютена и/или молока, потребление глютена или казеина (белка молока) может вызвать «эффект самоинтоксикации» посредством производства алкоголеподобных газообразных веществ, в частности – ацетальдегида. Ацетальдегид может нарушать связывание белков, что может привести к мальабсорбции витаминов группы В, играющих важную роль в процессе производства нейротрансмиттеров и поддержании баланса гормонов. По словам японского эксперта в области здравоохранения, профессора Казудзо Ниши, «по меньшей мере одно из десяти психических расстройств вызвано самоинтоксикацией, исходящей из пищеварительного тракта». Если вы стремитесь предотвратить возникновение рака груди либо страдаете каким-либо заболеванием, рассмотрите возможность полностью исключить глютен и молочные продукты из своего рациона.
  • Хорошенько высыпайтесь. Мелатонин – единственный из известных антиоксидантов, способный преодолеть гематоэнцефалический барьер. Когда вы спите, его производит шишковидная железа, которая располагается за пределами ГЭБ, в непосредственной близости к нему. Исследования показали, что мелатонин стимулирует гены, подавляющие рост опухолей, а также нейтрализует воздействие агрессивных эстрогенов, в том числе токсичных «ксеноэстрогенов» (прим.: синтетические вещества, имитирующие действие природного эстрогена и разрушительно воздействующие на гормональную систему), которые могут вызвать возникновение рака молочной железы. Также мелатонин может помочь предотвратить дегенерацию головного мозга. Нехватку мелатонина связывают с развитием как болезни Альцгеймера, так и рака молочной железы. Электромагнитные волны от мобильных телефонов могут подавлять выработку мелатонина – еще один повод прибегать к безопасным методам пользования сотовыми телефонами.
  • Подумайте о применении натуральных веществ, которые поддерживают здоровье головного мозга и снижают воспаление. К ним относятся полезные жиры, куркумин и эфирные масла, такие как ладан. Головной мозг примерно на 60% состоит из жира, поэтому когда вы потребляете полезные жиры, такие как Омега-3 жирные кислоты, рыбий жир, льняное масло – вы помогаете не только своему кишечнику, но и своему мозгу, да и всему телу в целом! Кроме того, исследования показали, что такое натуральное вещество, как куркумин, содержащийся в индийской специи куркума – это одно из немногих веществ, способных пересечь гематоэнцефалический барьер. Он обладает не только доказанными противовоспалительными и противораковыми свойствами, но и потенциалом регенерировать новые стволовые клетки в головном мозге. Наконец, поскольку эфирные масла являются ароматическими веществами, состоящими из крошечных частичек, они способны преодолевать ГЭБ и исцелять головной мозг. Исследования ладана и мирра показали, что оба этих эфирных масла эффективно вызывают апоптоз опухолей головного мозга и других видов рака. Эфирное масло мяты перечной оказывает мгновенный эффект на умственную активность и повышает способность к решению проблем. Масло шалфея мускатного помогает поддерживать баланс гормонов и быстро дарит чувство успокоения.

Воспаление оказывает влияние на всё

Когда ГЭБ воспаляется – его целостность нарушается, и он начинает пропускать через свою поверхность более крупные частички, в том числе патогенные микроорганизмы и «ксенобиотические вещества» (т.е. токсины из окружающей среды). Учёные уже давно знали, что между воспалением и ослаблением гематоэнцефалического барьера существует взаимосвязь, но не знали точно, в чем она заключается.

Впрочем, в 2014 году научные работники из Великобритании и Нидерландов в ходе совместного исследования обнаружили общее звено: молекулу микроРНК-155, которая обладает способностью создавать микроскопические бреши в нейроэпителиальных клетках, через которые могут проникать патогенные микроорганизмы.

Повышенный уровень микроРНК-155 играет определённую роль в развитии состояния, которое сегодня принято называть «Синдром повышенной проницаемости мозга» либо «Протекающий головной мозг». Примечательно, что высокий уровень микроРНК-155 также характерен для разных видов рака, включая лейкемию, лимфому, опухоли головного мозга и рак молочной железы.

Новые научные доказательства взаимосвязи между ГЭБ, кишечником и воспалением рассказывают нам о том, что было известно древним системам исцеления на протяжении многих веков. Мельчайшие изменения в содержании веществ, коммуникации и взаимодействии между всеми системами организма отражаются на вашем здоровье. То, что влияет на одну систему – влияет на них всех.

Наука начинает открывать конкретные молекулярные пути, через которые это происходит, и становится очевидно, что в основе любого заболевания лежит одна и та же проблема: воспаление. Защитите здоровье своего головного мозга и кишечника, внеся эти простые изменения в свой образ жизни и диету – это позволит вам снизить воспаление и восстановить здоровье!

Развитие концепции гематоэнцефалического барьера

Гематоэнцефалический барьер - Вики
Гематоэнцефалический барьер - Вики

Макс Левандо́вский (1876—1916) впервые использовал термин «Blut-Hirn-Schranke» (

перегородка между кровью и мозгом

) в

1900 году

Первое свидетельство о существовании ГЭБ было получено в 1885 годуПаулем Эрлихом. Он обнаружил, что введённый в кровеносное русло крысы краситель распространился по всем органам и тканям, кроме мозга[2]. В 1904 году он высказал неверное предположение о том, что краситель не проникает в ткань мозга при внутривенном введении, так как не имеет к ней сродства[3]. Южноафриканский хирург Эдвин Гольдман (1862—1913), ученик Эрлиха, обнаружил в 1909 году, что введённый внутривенно краситель трипановый синий не проникает в ткань мозга, но окрашивает сосудистое сплетение его желудочков[4]. В 1913 году он показал, что краситель, введенный в спинномозговую жидкость собаки или лошади, проникает в ткань головного и спинного мозга, а периферические органы и ткани при этом не окрашиваются[5]. На основании этих опытов Гольдман предположил наличие барьера между мозгом и кровью, который задерживает нейротоксические вещества[6].

В 1898 годувенские патологи Артур Бидль (1869—1933) и Рудольф Краус (1868—1932) показали, что при введении жёлчных кислот в кровеносное русло нейротоксический эффект не возникал, однако при инъекции непосредственно в ткань мозга развивалась кома[7]. Немецкий невропатолог Макс Левандовский повторил опыты Бидля и Крауса с гексацианоферратом калия. Получив схожие результаты, он впервые использовал термин «Blut-Hirn-Schranke» (перегородка между кровью и мозгом, 1900), принятый впоследствии также и в англоязычной литературе (blood-brain barrier)[8][9].

В 1915 годушвейцарский нейроанатом Константин фон Монаков в Цюрихе предположил, что хориоидное сплетение и нейроглия выполняют барьерную функцию.[10] В последующие годы им совместно с сотрудниками было опубликовано несколько сугубо гистологических трудов, посвящённых хориоидному сплетению, которое один из его учеников (чилийскийпсихоаналитик Фернандо Альенде-Наварро, 1890—1981) в публикации 1925 года именует «экто-мезодермальным барьером» (фр. barrière ecto-mésodermique).

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Термин «гематоэнцефалический барьер» (фр. barrière hémato-encéphalique) был введён в научный обиход[10]швейцарским, а затем советским физиологом Линой Соломоновной Штерн (первой женщиной — членом Академии наук СССР)[12] в совместном со своими студентами Эрнестом Ротлиным (1888—1972) и Раймондом Готье (1885—1957) сообщении Женевскому медицинскому обществу (Société de Biologie et Médecine) за 21 апреля1921 года[13][14]:

Между кровью, с одной стороны, и спинномозговой жидкостью, с другой, есть особый аппарат или механизм, способный просеивать вещества, обыкновенно присутствующие в крови или случайно проникшие в неё. Мы предлагаем называть этот гипотетический механизм, пропускающий одни вещества и замедляющий или останавливающий проникновение других веществ, гематоэнцефалическим барьером.[15][16]

Первые сообщения Лины Штерн и Эрнеста Ротлина на заседании Société de physique et d’histoire naturelle de Genève и их публикация в Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie о наличии защитного барьера между мозгом и кровяным руслом относятся к 1918 году.[17] Штерн и Ротлину посредством тончайшей канюли удалось ввести 1 мг кураре в пространство четвёртого желудочка экспериментального животного и зафиксировать медленную диффузию нейротоксина из спинномозговой жидкости сквозь лептоменингиальные мембраны в глубокие ядра мозжечка. В 1921 году выходит первая обзорная статья Л. С. Штерн в Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie, а в 1923 году её влиятельная работа «La barrière hémato-encéphalique dans les conditions normales et pathologiques», включённая в двухтомный коллективный сборник, посвящённый 70-летию Константина фон Монакова (1853—1930) и изданный тем же журналом.[18] В последнем обзоре, помимо обобщения экспериментальных и гистологических исследований ГЭБ, его роли в нормальной физиологии и нейропатологии, Штерн также рассматривает и его роль в фармакодинамике и фармакокинетике нейротропных препаратов. В последующие годы Штерн, основываясь на анализе обширного экспериментального материала, сформулировала положения о ГЭБ и определила его значение для деятельности центральной нервной системы[19]. В 1935 году под её редакцией был опубликован первый коллективный сборник, целиком посвящённый данной теме («Гемато-энцефалический барьер», М.—Л.: Биомедгиз, 1935). За исследования гематоэнцефалического барьера Л. С. Штерн в 1943 году была награждена Сталинской премией, денежную составляющую которой она передала на строительство санитарного самолёта.[20]

В 1930-х годах было сформулировано различие между гематоэнцефалическим и гематоли́кворным барьером[6][21][22].

Морфологические структуры, ответственные за ГЭБ, были детально изучены в 1960-х годах методами электронной микроскопии[23][24].

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Макс Левандо́вский (1876—1916) впервые использовал термин «Blut-Hirn-Schranke» (

перегородка между кровью и мозгом

) в

1900 году

Первое свидетельство о существовании ГЭБ было получено в 1885 годуПаулем Эрлихом. Он обнаружил, что введённый в кровеносное русло крысы краситель распространился по всем органам и тканям, кроме мозга[2]. В 1904 году он высказал неверное предположение о том, что краситель не проникает в ткань мозга при внутривенном введении, так как не имеет к ней сродства[3].

Южноафриканский хирург Эдвин Гольдман (1862—1913), ученик Эрлиха, обнаружил в 1909 году, что введённый внутривенно краситель трипановый синий не проникает в ткань мозга, но окрашивает сосудистое сплетение его желудочков[4]. В 1913 году он показал, что краситель, введенный в спинномозговую жидкость собаки или лошади, проникает в ткань головного и спинного мозга, а периферические органы и ткани при этом не окрашиваются[5]. На основании этих опытов Гольдман предположил наличие барьера между мозгом и кровью, который задерживает нейротоксические вещества[6].

Гематоэнцефалический барьер - Вики

В 1898 годувенские патологи Артур Бидль (1869—1933) и Рудольф Краус (1868—1932) показали, что при введении жёлчных кислот в кровеносное русло нейротоксический эффект не возникал, однако при инъекции непосредственно в ткань мозга развивалась кома[7]. Немецкий невропатолог Макс Левандовский повторил опыты Бидля и Крауса с гексацианоферратом калия.

В 1915 годушвейцарский нейроанатом Константин фон Монаков в Цюрихе предположил, что хориоидное сплетение и нейроглия выполняют барьерную функцию.[10] В последующие годы им совместно с сотрудниками было опубликовано несколько сугубо гистологических трудов, посвящённых хориоидному сплетению, которое один из его учеников (чилийскийпсихоаналитик Фернандо Альенде-Наварро, 1890—1981) в публикации 1925 года именует «экто-мезодермальным барьером» (фр. barrière ecto-mésodermique).

Первые сообщения Лины Штерн и Эрнеста Ротлина на заседании Société de physique et d’histoire naturelle de Genève и их публикация в Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie о наличии защитного барьера между мозгом и кровяным руслом относятся к 1918 году.[17] Штерн и Ротлину посредством тончайшей канюли удалось ввести 1 мг кураре в пространство четвёртого желудочка экспериментального животного и зафиксировать медленную диффузию нейротоксина из спинномозговой жидкости сквозь лептоменингиальные мембраны в глубокие ядра мозжечка.

В 1921 году выходит первая обзорная статья Л. С. Штерн в Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie, а в 1923 году её влиятельная работа «La barrière hémato-encéphalique dans les conditions normales et pathologiques», включённая в двухтомный коллективный сборник, посвящённый 70-летию Константина фон Монакова (1853—1930) и изданный тем же журналом.

[18] В последнем обзоре, помимо обобщения экспериментальных и гистологических исследований ГЭБ, его роли в нормальной физиологии и нейропатологии, Штерн также рассматривает и его роль в фармаинамике и фармакокинетике нейротропных препаратов. В последующие годы Штерн, основываясь на анализе обширного экспериментального материала, сформулировала положения о ГЭБ и определила его значение для деятельности центральной нервной системы[19].

В 1935 году под её редакцией был опубликован первый коллективный сборник, целиком посвящённый данной теме («Гемато-энцефалический барьер», М.—Л.: Биомедгиз, 1935). За исследования гематоэнцефалического барьера Л. С. Штерн в 1943 году была награждена Сталинской премией, денежную составляющую которой она передала на строительство санитарного самолёта.[20]

В 1930-х годах было сформулировано различие между гематоэнцефалическим и гематоли́кворным барьером[6][21][22].

Морфологические структуры, ответственные за ГЭБ, были детально изучены в 1960-х годах методами электронной микроскопии[23][24].

Функции

Масса головного мозга человека составляет приблизительно 2 % от массы его тела. При этом потребление кислорода центральной нервной системой составляет 20 % от общего потребления кислорода организмом. Также, в противоположность другим органам, мозг обладает наименьшими запасами питательных веществ. Нервные клетки не могут обеспечить свои энергетические потребности путём одного лишь анаэробного гликолиза. Прекращение поступления крови к мозгу в течение нескольких секунд приводит к потере сознания, а через 10 минут наступает гибель нейронов[23]. Такие энергетические потребности головного мозга обеспечиваются за счет активного транспорта кислорода и питательных веществ через ГЭБ[25].

Нормальное функционирование мозга возможно также лишь в условиях электролитного и биохимического гомеостаза. Колебания pH, концентрации калия в крови и других показателей не должны влиять на состояние нервной ткани. Циркулирующие в кровеносном русле нейромедиаторы не должны проникать в нервную ткань, где они могли бы изменить активность нейронов[23]. Также мозг должен быть защищён от попадания в него чужеродных агентов, таких как ксенобиотики и патогенные микроорганизмы. ГЭБ — это также и иммунологический барьер, так как он непроницаем для многих микроорганизмов, антител и лейкоцитов[26][27].

Система кровеносных сосудов центральной нервной системы имеет ряд структурно-функциональных особенностей, отличающих их от сосудов других органов и тканей. Эти особенности обеспечивают функции питания, выведения продуктов жизнедеятельности и поддержания гомеостаза[23].

Нарушения ГЭБ могут вызывать поражения центральной нервной системы. Целый ряд неврологических заболеваний напрямую или косвенно связан с повреждением ГЭБ[25].

Масса головного мозга человека составляет приблизительно 2 % от массы его тела. При этом потребление кислорода центральной нервной системой составляет 20 % от общего потребления кислорода организмом. Также, в противоположность другим органам, мозг обладает наименьшими запасами питательных веществ. Нервные клетки не могут обеспечить свои энергетические потребности путём одного лишь анаэробного гликолиза.

Нормальное функционирование мозга возможно также лишь в условиях электролитного и биохимического гомеостаза. Колебания pH, концентрации калия в крови и других показателей не должны влиять на состояние нервной ткани. Циркулирующие в кровеносном русле нейромедиаторы не должны проникать в нервную ткань, где они могли бы изменить активность нейронов[23].

Система кровеносных сосудов центральной нервной системы имеет ряд структурно-функциональных особенностей, отличающих их от сосудов других органов и тканей. Эти особенности обеспечивают функции питания, выведения продуктов жизнедеятельности и поддержания гомеостаза[23].

Нарушения ГЭБ могут вызывать поражения центральной нервной системы. Целый ряд неврологических заболеваний напрямую или косвенно связан с повреждением ГЭБ[25].

Строение

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Сравнительная схема строения периферического и церебрального капилляров

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Строение ГЭБ — от ткани мозга к плотному контакту

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Схематическое строение сосудистой стенки артерии,

артериолы

и капилляра мозга

Основным элементом структуры ГЭБ являются эндотелиальные клетки. Особенностью церебральных сосудов является наличие плотных контактов между эндотелиальными клетками. В структуру ГЭБ также входят перици́ты и астроци́ты[23]. Межклеточные промежутки между эндотелиальными клетками, перицитами и астроцитами нейроглии ГЭБ меньше, чем промежутки между клетками в других тканях организма. Эти три вида клеток являются структурной основой ГЭБ не только у человека, но и у большинства позвоночных[28][29].

Эндотелий[ | ]

Капиллярные сосуды выстланы эндотелиальными клетками. Эндотелий сосудов большинства тканей содержит открытые промежутки (фенестра́ции) диаметром около 50 нм и межклеточные щели от 100 до 1000 нм. Через эти промежутки вода и растворённые в ней вещества циркулируют между кровью и межклеточным пространством.

Другим отличием эндотелия церебральных капилляров от периферических является низкое содержание в них пиноцито́зных пузырьков (вези́кул)[9][32].

Количество митохондрий в эндотелиальных клетках сосудов мозга в 5-10 раз выше, чем в эндотелии периферических сосудов. Столь высокое содержание митохондрий связано со значительными энергетическими потребностями эндотелиальных клеток ГЭБ, осуществляющих активный транспорт и обмен веществ[27]. (Митохондрии — это органеллы, в которых происходит синтез молекулАТФ, являющихся основным источником энергии для клеток.)

ГЭБ является также метаболическим или ферментативным (энзиматическим) барьером[6][33][34][35][36]. На поверхности клеточных мембран эндотелиальных клеток ГЭБ находится целый ряд ферментов, причём в значительно большем количестве, чем на мембранах других клеток паренхимы. Это такие ферменты, как гамма-глутамилтрансфераза и фосфатаза (в частности глюкоза-6-фосфатаза), катехол-О-метилтрансфераза, моноаминоксидаза и цитохром Р450[37][38][39].

Благодаря высокой концентрации ферментов в эндотелиальных клетках ГЭБ, многие вещества метаболизируются при транспортировании через цитоплазму этих клеток[9]. Высота (размер в направлении, перпендикулярном стенке сосуда) эндотелиальной клетки ГЭБ составляет от 3 до 5 мкм. (Для сравнения, высота энтероцитов, эпителиальных клетоккишечника, 17-30 мкм)[40]

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Схематическое изображение плотного контакта

Соотношение холестерина к фосфолипидам в эндотелиальных клетках ГЭБ такое же, как и в эндотелиальных клетках периферических сосудов, и составляет ≈ 0,7[41]. Пассивный транспорт через клеточные мембраны ГЭБ происходит так же, как и пассивная диффузия в других эндотелиальных клетках[42]. В мембранах эндотелиальных клеток содержится большое количество каналов, проницаемых для молекул воды. Они допускают диффузию воды между мозгом и кровеносной системой[43].

Благодаря отсутствию фенестраций и небольшому числу пиноцитарных везикул, эндотелиальная выстилка капилляров мозга становится механическим барьером для крупных молекул и инородных веществ. Кроме этого, ГЭБ обладает значительным электрическим сопротивлением — около 1500—2000 Ом. (Для сравнения, электрическое сопротивление для стенок капилляров мышечной ткани составляет лишь 30 Ом.)[44]

Эндотелиальные клетки сосудов мозга плотно прилегают друг к другу. Между их стенками образуются так называемые плотные контакты, роль которых в обеспечении ГЭБ состоит в том, что они предотвращают проникновение в ткань мозга различных нежелательных веществ из кровеносного русла[45][46]. Плотные контакты между эндотелиальными клетками блокируют межклеточный (парацеллюля́рный) пассивный транспорт[47][48][49].

Большое количество трансмембранных белков, таких как окклюди́н, разнообразные клауди́ны и замыкательные адгезионные молекулы связывают латеральные отделы клеточных стенок между собой, участвуют в формировании плотных контактов и делают возможным межклеточный транспорт и обмен веществ[50]. Основными белками, обеспечивающими адгезию эндотелиальных клеток и формирование плотных контактов, являются клаудин-5 и клаудин-24[51].

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Базальная мембрана эпителиальной клетки

Эндотелиальные клетки полностью покрывают подлежащий белковый слой, называемый база́льной мембраной[31]. Толщина базальной мембраны колеблется от 40 до 50 нм. Она различима только под электронным микроскопом. Состоит в основном из коллагена IV типа, гепаринсульфат-протеоглика́нов, ламини́нов, фибронекти́на и других белков внеклеточного матрикса. Со стороны мозга базальная мембрана ограничена плазматической мембраной пластинчатых окончаний отростков астроцитов[9][47].

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Электронно-микроскопическое изображение перицита (справа) и просвета сосуда с тремя

эритроцитами

(слева)

Перициты, ранее называвшиеся по имени первооткрывателя Шарля Мари Бенджами́на Руже́ (1824—1904) клетками Руже[53], являются составной частью ГЭБ[54]. Они обладают несколькими важными для его функционирования свойствами: способностью к сокращению, регулированию функций эндотелия и макрофага́льной активностью[55].

Около 20 % поверхности эндотелиальных клеток церебральных капилляров покрыты относительно маленькими, овальными перицитами. Каждая 2—4-я эндотелиальная клетка имеет контакт с клеткой-перицитом[29]. В основном перициты располагаются в местах контакта эндотелиальных клеток[56][57]. Перициты имеются практически во всех артериолах, венулах и капиллярах организма.

Уровень покрытия ими эндотелиального слоя капилляра коррелирует с проницаемостью сосудистой стенки. В органах и тканях с проницаемой сосудистой стенкой они могут мигрировать из кровеносного русла в межклеточное пространство. Так, например, в капиллярах скелетной мускулатуры соотношение перициты: эндотелиоци́ты составляет 1:100[58][59].

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Перициты, как и эндотелиоциты, располагаются на базальной мембране[31].

Также перициты синтезируют целый ряд вазоактивных веществ[59] и играют важную роль в а́нгиогене́зе[60][61].

Ни для кого не является секретом, что организм должен поддерживать постоянство своей внутренней среды, или гомеостаз, затрачивая для этого энергию, иначе он не будет отличаться от неживой природы. Так, кожа защищает наш организм от внешнего мира на органном уровне.

Но оказывается, значение имеют и другие барьеры, которые образуются между кровью и некоторыми тканями. Они называются гистогематическими. Эти барьеры необходимы по различным причинам. Иногда нужно механически ограничить проникновение крови к тканям. Примерами таких барьеров служат:

  • гематоартикулярный барьер – между кровью и суставными поверхностями;
  • гематоофтальмический барьер – между кровью и светопроводящими средами глазного яблока.

Все знают, на своем опыте, что, разделывая мясо видно, что поверхность суставов всегда лишена контакта с кровью. В том случае, если кровь изливается в полость сустава (гемартроз), то она способствует его зарастанию, или анкилозу. Понятно, почему нужен гематоофтальмический барьер: внутри глаза есть прозрачные среды, например, стекловидное тело.

Что такое ГЭБ?

Один из самых интересных и загадочных гистогематических барьеров – это гематоэнцефалический барьер, или преграда между капиллярной кровью и нейронами центральной нервной системы. Говоря современным, информационным языком, между капиллярами и веществом головного мозга существует полностью «защищенное соединение».

Смысл гематоэнцефалического барьера (аббревиатура – ГЭБ), состоит в том, что нейроны не вступают в непосредственный контакт с капиллярной сетью, а взаимодействуют с питающими капиллярами через «посредников». Этими посредниками являются астроциты, или клетки нейроглии.

Нейроглия – это вспомогательная ткань центральной нервной системы, которая выполняет множество функций, например опорную, поддерживая нейроны, и трофическую, питая их. В данном случае, астроциты непосредственно забирают из капилляра все, что нужно нейронам, и передают им. Одновременно они контролируют, чтобы в головной мозг не попали вредные и чужеродные вещества.

Таким образом, через гематоэнцефалический барьер не проходят не только различные токсины, но и многие лекарства, и это составляет предмет исследования современной медицины, поскольку с каждым днем количество препаратов, которые регистрируются для лечения заболеваний головного мозга, а также антибактериальных и противовирусных препаратов, все увеличивается.

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Сравнительная схема строения периферического и церебрального капилляров

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Строение ГЭБ — от ткани мозга к плотному контакту

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Схематическое строение сосудистой стенки артерии,

артериолы

и капилляра мозга

Основным элементом структуры ГЭБ являются эндотелиальные клетки. Особенностью церебральных сосудов является наличие плотных контактов между эндотелиальными клетками. В структуру ГЭБ также входят перици́ты и астроци́ты[23]. Межклеточные промежутки между эндотелиальными клетками, перицитами и астроцитами нейроглии ГЭБ меньше, чем промежутки между клетками в других тканях организма. Эти три вида клеток являются структурной основой ГЭБ не только у человека, но и у большинства позвоночных[28][29].

Эндотелий

Капиллярные сосуды выстланы эндотелиальными клетками. Эндотелий сосудов большинства тканей содержит открытые промежутки (фенестра́ции) диаметром около 50 нм и межклеточные щели от 100 до 1000 нм. Через эти промежутки вода и растворённые в ней вещества циркулируют между кровью и межклеточным пространством. Отличительной особенностью сосудов центральной нервной системы является отсутствие как фенестраций, так и межклеточных щелей между эндотелиальными клетками[30]. Таким образом, эндотелиальная выстилка капилляров мозга является сплошной[31].

Другим отличием эндотелия церебральных капилляров от периферических является низкое содержание в них пиноцито́зных пузырьков (вези́кул)[9][32].

Количество митохондрий в эндотелиальных клетках сосудов мозга в 5-10 раз выше, чем в эндотелии периферических сосудов. Столь высокое содержание митохондрий связано со значительными энергетическими потребностями эндотелиальных клеток ГЭБ, осуществляющих активный транспорт и обмен веществ[27]. (Митохондрии — это органеллы, в которых происходит синтез молекулАТФ, являющихся основным источником энергии для клеток.)

ГЭБ является также метаболическим или ферментативным (энзиматическим) барьером[6][33][34][35][36]. На поверхности клеточных мембран эндотелиальных клеток ГЭБ находится целый ряд ферментов, причём в значительно большем количестве, чем на мембранах других клеток паренхимы. Это такие ферменты, как гамма-глутамилтрансфераза и фосфатаза (в частности глюкоза-6-фосфатаза), катехол-О-метилтрансфераза, моноаминоксидаза и цитохром Р450[37][38][39]. Благодаря высокой концентрации ферментов в эндотелиальных клетках ГЭБ, многие вещества метаболизируются при транспортировании через цитоплазму этих клеток[9]. Высота (размер в направлении, перпендикулярном стенке сосуда) эндотелиальной клетки ГЭБ составляет от 3 до 5 мкм. (Для сравнения, высота энтероцитов, эпителиальных клетоккишечника, 17-30 мкм)[40]

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Схематическое изображение плотного контакта

Соотношение холестерина к фосфолипидам в эндотелиальных клетках ГЭБ такое же, как и в эндотелиальных клетках периферических сосудов, и составляет ≈ 0,7[41]. Пассивный транспорт через клеточные мембраны ГЭБ происходит так же, как и пассивная диффузия в других эндотелиальных клетках[42]. В мембранах эндотелиальных клеток содержится большое количество каналов, проницаемых для молекул воды. Они допускают диффузию воды между мозгом и кровеносной системой[43].

Благодаря отсутствию фенестраций и небольшому числу пиноцитарных везикул, эндотелиальная выстилка капилляров мозга становится механическим барьером для крупных молекул и инородных веществ. Кроме этого, ГЭБ обладает значительным электрическим сопротивлением — около 1500—2000 Ом. (Для сравнения, электрическое сопротивление для стенок капилляров мышечной ткани составляет лишь 30 Ом.)[44]

Плотные контакты

Эндотелиальные клетки сосудов мозга плотно прилегают друг к другу. Между их стенками образуются так называемые плотные контакты, роль которых в обеспечении ГЭБ состоит в том, что они предотвращают проникновение в ткань мозга различных нежелательных веществ из кровеносного русла[45][46]. Плотные контакты между эндотелиальными клетками блокируют межклеточный (парацеллюля́рный) пассивный транспорт[47][48][49]. При этом блокируется парацеллюлярный транспорт веществ как из кровеносного русла в ткань мозга, так и в обратном направлении — из мозга в кровь[29].

Большое количество трансмембранных белков, таких как окклюди́н, разнообразные клауди́ны и замыкательные адгезионные молекулы связывают латеральные отделы клеточных стенок между собой, участвуют в формировании плотных контактов и делают возможным межклеточный транспорт и обмен веществ[50]. Основными белками, обеспечивающими адгезию эндотелиальных клеток и формирование плотных контактов, являются клаудин-5 и клаудин-24[51]. Нокаут гена CLDN5, ответственного за синтез белка клаудина-5, приводило у экспериментальных мышей к тому, что их ГЭБ становился проницаемым для молекул с молярной массой до 800 г/моль. Такие генетически изменённые животные умирали через несколько часов после рождения[52].

Базальная мембрана

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Базальная мембрана эпителиальной клетки

Эндотелиальные клетки полностью покрывают подлежащий белковый слой, называемый база́льной мембраной[31]. Толщина базальной мембраны колеблется от 40 до 50 нм. Она различима только под электронным микроскопом. Состоит в основном из коллагена IV типа, гепаринсульфат-протеоглика́нов, ламини́нов, фибронекти́на и других белков внеклеточного матрикса. Со стороны мозга базальная мембрана ограничена плазматической мембраной пластинчатых окончаний отростков астроцитов[9][47].

Перициты (подоциты)

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Электронно-микроскопическое изображение перицита (справа) и просвета сосуда с тремя

эритроцитами

(слева)

Перициты, ранее называвшиеся по имени первооткрывателя Шарля Мари Бенджами́на Руже́ (1824—1904) клетками Руже[53], являются составной частью ГЭБ[54]. Они обладают несколькими важными для его функционирования свойствами: способностью к сокращению, регулированию функций эндотелия и макрофага́льной активностью[55].

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Около 20 % поверхности эндотелиальных клеток церебральных капилляров покрыты относительно маленькими, овальными перицитами. Каждая 2—4-я эндотелиальная клетка имеет контакт с клеткой-перицитом[29]. В основном перициты располагаются в местах контакта эндотелиальных клеток[56][57]. Перициты имеются практически во всех артериолах, венулах и капиллярах организма. Уровень покрытия ими эндотелиального слоя капилляра коррелирует с проницаемостью сосудистой стенки. В органах и тканях с проницаемой сосудистой стенкой они могут мигрировать из кровеносного русла в межклеточное пространство. Так, например, в капиллярах скелетной мускулатуры соотношение перициты: эндотелиоци́ты составляет 1:100[58][59].

Перициты, как и эндотелиоциты, располагаются на базальной мембране[31].

Также перициты синтезируют целый ряд вазоактивных веществ[59] и играют важную роль в а́нгиогене́зе[60][61].

Клеточные контакты перицит — эндотелиоцит

Перициты крепко связаны с эндотелиоцитами. Эта связь осуществляется благодаря трём типам контактов: щелевым соединениям, фокальным адгезиям и инвагинациям мембраны одной клетки в полость другой[55]. Щелевые соединения непосредственно связывают цитоплазму двух клеток, являясь проницаемыми для ионов и небольших молекул[62]. С помощью фокальных адгезий осуществляется прочная механическая связь двух типов клеток[63]. Инвагинации участков цитоплазмы одной клетки в другую обеспечивают как механическое связывание, так и межклеточный обмен веществ[55][64].

Благодаря тесным контактам клетки опосредованно влияют на митотическую активность, экспрессию генов и, соответственно, фенотип друг друга[60].

Сократительная функция

Перициты содержат большое количество способного к сокращению белка актина. Благодаря этой своей структурной особенности они в состоянии изменять просвет капилляров и таким образом регулировать местное кровяное давление[65][66].

Макрофагальная активность

Данное свойство характерно только для церебральных перицитов. В капиллярной сети мозга они выполняют функцию макрофагов. Соответственно в цитоплазме церебральных перицитов располагается большое количество лизосом. В культуре тканей доказана способность перицитов к фагоцитозу[55][67][68] и презентации антигенов[69][70].

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Астроцит (окрашен зелёным) в клеточной культуре

Макрофагальные свойства перицитов образуют «вторую линию защиты мозга» от нейротоксических молекул, которые преодолели барьер эндотелиальных клеток[71]. Таким образом они являются важной составной частью иммунной системы мозга. Сбой макрофагальной активности перицитов может стать одним из факторов развития целого ряда аутоиммунных заболеваний. Имеются данные об опосредованной роли перицитов в развитии болезни Альцгеймера[72][73].

Астроциты

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Взаимоотношение астроцитов и эндотелиоцитов

Астроциты — большие нейроглиальные клетки звёздчатой формы. Своими отростками они выстилают стенки мозговых капилляров со стороны мозговой ткани. В то же время, несмотря на то, что пластинчатыми окончаниями их клеточных отростков выстлано около 99 % капиллярных сосудов, астроциты не выполняют прямой барьерной функции[29][74]. Астроциты тесно взаимодействуют с эндотелиальными клетками. Между ними осуществляется постоянный обмен веществ[75]. Астроглиальные клетки индуцируют возникновение и формирование ГЭБ. При проведении экспериментов по пересадке сосудов мозга в периферические органы и наоборот — периферических сосудов в ткань головного мозга, отмечено формирование ГЭБ в периферических сосудах, пересаженных в мозг (образование плотных контактов, перестройка эндотелиальных клеток), и разобщение эндотелиальных клеток и появление фенестраций между ними при пересадке мозговых сосудов[23][76]. Также in vitro показано влияние астроцитов на фенотип эндотелия. В клеточной культуре, содержащей астроциты и эндотелиоциты, отмечено более плотное расположение эндотелия по сравнению с его чистой клеточной культурой[77].

Астроциты выделяют целый ряд веществ, которые влияют на проницаемость эндотелия[78]. Эндотелиоциты в свою очередь выделяют ингибирующий лейкемию фактор (LIF), цитоки́нинтерлейки́н-6, которые воздействуют на процесс дифференциации астроцитов[78]. Расстояние от пластинчатых окончаний отростков астроцитов до клеток эндотелия и перицитов составляет всего лишь 20 нм[31][79].

Главными задачами астроглиальных клеток является обеспечение нейронов питательными веществами и поддержание необходимой концентрации электролитов внеклеточного пространства[78][80]. Астроциты синтезируют большую часть необходимого клеткам мозга холестерина. Холестерин не проникает через ГЭБ. В то же время в ткани мозга находится 25 % от общего холестерина организма. Бо́льшая его часть входит в состав миелина, который окутывает отростки нейронов аксоны. Нарушения процессов миелинизации нервных волокон вызывают развитие демиелинизирующих заболеваний, в частности рассеянный склероз[81].

Пластинчатые окончания отростков астроцитов неплотно покрывают со стороны мозга базальную мембрану сосудистой стенки с расположенными на ней эндотелиоцитами и перицитами. За счёт этого между эндотелиоцитами и тканью мозга возможна прямая диффузия различных веществ[78].

Заболевания, при которых происходит прямое или опосредованное поражение астроцитов (например, болезнь Альцгеймера, астроцитомы), сопровождаются нарушением функционирования ГЭБ.

Области мозга без ГЭБ

ГЭБ имеется в капиллярах большинства областей мозга, но не во всех. В циркумвентрикулярных органах ГЭБ отсутствует:

  1. Самое заднее поле (лат. area postrema) ромбовидной ямки (дна IV желудочка) — располагается между треугольником блуждающего нерва (лат. trigonum nervi vagi) с окаймляющим его самостоятельным канатиком (лат. funiculus separans) и бугорком тонкого ядра[82]
  2. Шишковидное тело (лат. corpus pineale) (синоним — эпифиз)
  3. Нейрогипофиз
  4. Прикреплённая пластинка (лат. lamina affixa) — эмбриональный остаток стенки конечного мозга, покрывающий верхнюю поверхность таламуса. Медиально она истончается, образует извитую пластинку — сосудистую ленту (лат. tenia choroidea)[83]
  5. Субфорника́льный орган
  6. Субкомиссура́льный орган

Данная гистологическая особенность имеет своё обоснование. Так например, нейрогипофиз выделяет в кровь гормоны, которые не могут пройти через ГЭБ, а нейроны дна IV желудочка (лат. area postrema) улавливают в крови наличие токсических веществ и стимулируют рвотный центр[84]. Защитным барьером соседней с данными образованиями мозговой ткани является скопление таницитов. Они представляют собой клетки эпендимы с плотными контактами[85].

Мозговой кровоток

В среднем просвет капилляра мозгового сосуда составляет около 40 нм[86]. Наибольшая их плотность отмечена в коре головного мозга — от 300 до 800 капилляров на 1 мм³ ткани[23].

Суммарная поверхность стенок сосудов мозга составляет 12 м².[87] — 20[88] Ежеминутно через сосудистую сеть мозга протекает около 610 мл крови со средней скоростью 1 мм/с создавая давление на её стенки 15-35 мм рт. ст.[27] Через капиллярное русло мозга она проходит значительно быстрее (в среднем за 5 секунд), чем в других органах и тканях (для сравнения, в кишечнике, площадь сосудов которого достигает 180 м² среднее время прохождения крови (англ. mean transit time) равно 40 часам[89][90], а в печени с 70 м² — 30 секундам[91][92][93].

Развитие

До конца 20-го столетия считалось, что у эмбриона и новорожденных ГЭБ не сформирован в полной степени и соответственно не выполняет своей функции. Причиной этого до сих пор широко распространённого мнения являются недостатки ранее проводившихся физиологических опытов. Эксперименты заключались во введении либо связанных с белками красителей, либо других маркеров взрослым животным и эмбрионам. Первые подобные опыты проводились в 1920 году[94]. Маркеры, вводимые эмбрионам, проникали в ткань мозга и спинномозговую жидкость, в то время как у взрослых животных — нет. В ходе данных экспериментов был допущен ряд методических ошибок (использование чрезмерного объёма вводимого вещества, повышение осмотического давления), из-за которых происходило частичное повреждение сосудистой стенки и соответственно маркер попадал в ткань мозга[95][96][97]. При правильной постановке экспериментов пассажа маркера через сосудистую сеть отмечено не было[98][99][100].

В крови плода в большом количестве содержатся молекулы таких веществ как альбумин, α1-фетопротеин и трансферрин, отсутствуя при этом в межклеточном пространстве ткани мозга[101]. В эмбриональном эндотелии обнаружен транспортёр Р-гликопротеин[102]. Это свидетельствует о наличии ГЭБ в пренатальном периоде. В ходе развития организма происходит дальнейшее совершенствование ГЭБ[101].

Для небольших поляризованных молекул, например инулина и сахарозы, проницаемость ГЭБ эмбриона и новорожденного значительно выше, чем у взрослых[103][104][105]. Схожий эффект отмечен и для ионов[106]. Транспорт аминокислот и инсулина через ГЭБ значительно ускорен, по всей видимости, в связи с большой потребностью в них растущего мозга[107][108][109][110].

С другой стороны, в мозге эмбриона имеется дополнительный, отсутствующий у взрослых, барьер на границе между ликвором и тканью мозга — так называемые ремневы́е контакты (англ. Strap Junctions) между клетками эпендимы[111].

Эволюция

В ходе эволюции нервной ткани позвоночных происходит увеличение её объёма. Бо́льшая масса мозга требует лучшего обеспечения питательными веществами и выведения ненужных и отработанных веществ. Это привело к развитию густой капиллярной сети в ткани мозга. Следующим этапом эволюции стало появление защитного барьера от циркулирующих в крови токсичных для нейронов веществ — ксенобиотиков и токсинов[28][112].

У многих беспозвоночных ГЭБ отсутствует. У них эндотелий капилляров нервной ткани не образует сплошной выстилки сосудистой стенки. У высших беспозвоночных — насекомых, ракообразных и головоногих[113] — защитный барьер между нейронами и кровью представлен исключительно глиальной тканью[114]. В этом случае речь идёт о глиальном гематоэнцефалическом барьере[115].

У всех видов позвоночных имеется ГЭБ, и у большинства из них он образован преимущественно клетками эндотелия сосудистой стенки, скреплёнными между собой плотными контактами. Только у пластиножаберных (среди них акул и скатов), а также семейства осетровых рыб ГЭБ формируется периваскулярными астроцитами. Из этого следует, что в процессе эволюции, вероятно, происходит расширение функций эндотелиальных клеток сосудов головного мозга, которые перенимают на себя барьерные функции.

Структурные различия глиального и эндотелиального гематоэнцефалических барьеров достаточно велики. Эндотелиальный барьер имеет целый ряд преимуществ. Одним из них является строгое разграничение функций эндотелиальных клеток и клеток астрогли́и, которые обеспечивают гомеостаз внеклеточной среды вещества мозга[114].

Гематоликворный барьер

Кроме гематоэнцефалического барьера существует также гематоликворный, который ограничивает центральную нервную систему от кровеносного русла. Он образован эпителиальными клетками с плотными контактами выстилающими сосудистое сплетениежелудочков мозга[116][117]. Гематоликворный барьер также имеет свою роль в поддержании гомеостаза мозга. Через него из крови в омывающую мозг спинномозговую жидкость поступают витамины, нуклеотиды и глюкоза. Общий вклад гематоликворного барьера в процессы обмена между мозгом и кровью невелик. Суммарная поверхность гематоликворного барьера сосудистых сплетений желудочков мозга приблизительно в 5000 раз меньше в сравнении с площадью гематоэнцефалического.

Кроме гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров в организме человека существуют гематоплацента́рный, гематотестикуля́рный, гематоклубо́чковый, гематоретина́льный, гематоти́мусный и гематолёгочный барьеры.

Кроме гематоэнцефалического барьера существует также гематоликворный, который ограничивает центральную нервную систему от кровеносного русла. Он образован эпителиальными клетками с плотными контактами выстилающими сосудистое сплетениежелудочков мозга[116][117]. Гематоликворный барьер также имеет свою роль в поддержании гомеостаза мозга.

Через него из крови в омывающую мозг спинномозговую жидкость поступают витамины, нуклеотиды и глюкоза. Общий вклад гематоликворного барьера в процессы обмена между мозгом и кровью невелик. Суммарная поверхность гематоликворного барьера сосудистых сплетений желудочков мозга приблизительно в 5000 раз меньше в сравнении с площадью гематоэнцефалического.

Кроме гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров в организме человека существуют гематоплацента́рный, гематотестикуля́рный, гематоклубо́чковый, гематоретина́льный, гематоти́мусный и гематолёгочный барьеры.

Подведём итоги

  • Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) защищает нашу сложную сеть нейронов от внешних патогенных факторов, изменений в обмене веществ, и молекулярных веществ, которые могут быть безвредными для других органов, но токсичными для мозга.
  • Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) защищает нашу сложную сеть нейронов от внешних патогенных факторов, изменений в обмене веществ, и молекулярных веществ, которые могут быть безвредными для других органов, но токсичными для мозга.
  • В нормальных условиях доступ к мозгу получают лишь те вещества, которые отвечают определённым «критериям».
  • Когда ГЭБ воспаляется – его целостность нарушается, и он начинает пропускать через свою поверхность более крупные частички, в том числе патогенные микроорганизмы и «ксенобиотические вещества» (т.е. токсины из окружающей среды).
  • «Синдром повышенной проницаемости головного мозга» связывают с развитием тревожности и депрессии, спутанности сознания, а также более серьёзных состояний, таких как аутизм и рассеянный склероз.
  • Существуют десятки способов снизить воспаление, восстановить взаимосвязь между кишечником и головным мозгом, а также предотвратить рак. Ниже – 4 простых правила, которым вы можете начать следовать уже сегодня:
    • Ограничьте электромагнитное воздействие вашего мобильного телефона
    • Снизьте потребление продуктов из пшеницы
    • Хорошенько высыпайтесь
    • Подумайте о применении натуральных веществ, которые поддерживают здоровье головного мозга и снижают воспаление. К ним относятся полезные жиры, куркумин и эфирные масла, такие как ладан.

Автор перевода: Людмила Шевченко специально для проекта МедАльтернатива.инфо

Транспорт веществ через ГЭБ

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Схема транспорта различных веществ через гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Простая диффузия через клеточную мембрану

Гематоэнцефалический барьер не только задерживает и не пропускает целый ряд веществ из крови в вещество мозга, но и выполняет противоположную функцию — транспортирует необходимые для метаболизма ткани мозга вещества. Гидрофобные вещества и пептиды проникают в мозг либо с помощью специальных транспортных систем, либо через каналы клеточной мембраны. Для большинства других веществ возможна пассивная диффузия[6][36].

В капиллярах периферических органов и тканей транспорт веществ осуществляется в основном через фенестра́ции сосудистой стенки и межклеточные промежутки. В норме между клетками эндотелия сосудов мозга такие промежутки отсутствуют. В связи с этим питательные вещества проникает в мозг лишь через клеточную мембрану[118].

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Схематическое изображение канала клеточной мембраны. В середине изображена молекула белка

аквапори́на

, образующего канал

Самой простой формой транспорта через ГЭБ является свободная (или пассивная) диффузия. Она может осуществляться как через клеточные мембраны эндотелиоцитов, так и через плотные межклеточные контакты. Для диффузии веществ движущей силой является разница концентраций. Диффузия веществ пропорциональна градиенту концентраций в кровеносном русле и ткани мозга. Для неё не требуется затрат клеточной энергии[120].

Липофи́льные структурные элементы клеточной мембраны, а также плотные межклеточные контакты снижают количество веществ, которые могут свободно диффундировать через ГЭБ. Проницаемость ГЭБ напрямую зависит от липофильности каждого конкретного вещества[121].

Проницаемость ГЭБ также зависит от молярной массы вещества. Молекулы с массой более 500 г/моль не могут диффундировать через ГЭБ. В то же время ГЭБ не является механическим барьером, который свободно пропускает молекулы меньшего размера и не пропускает большего. Процесс клеточной диффузии является динамическим, при этом он легче для веществ с молярной массой 200 г/моль, чем для веществ с 450 г/моль[41][122]. Чем липофильнее и меньше вещество, тем легче оно диффундирует через клеточную мембрану[6].

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Модель

аквапорина

 — молекулы воды могут свободно поступать в клетку через центр белковой молекулы, образующей канал

Немецким биофизиком Германном Тро́йбле в 1971 году была высказана гипотеза о транспорте молекул с низкой массой через клеточную мембрану. Согласно ей они проникают в клетку через небольшие промежутки между цепями жирных кислот двойного слоя мембраны. Эти промежутки изменчивы, их образование не требует клеточной энергии[123][124][125][126]. Теория Тройбле была спектроскопически доказана в 1974 году[127][128].

Прогноз и исследования проницаемости ГЭБ тем или иным веществом возможно проводить как in vitro[36][122][129][130][131] так и in silico[132].

Липофильность и небольшая молекулярная масса не являются гарантией проницаемости ГЭБ для каждого конкретного вещества. Высокомолекулярные соединения (например, моноклона́льные антитела, рекомбина́нтные белки и другие) удерживаются ГЭБ[133].

Небольшие полярные вещества, например молекулы воды, с трудом могут диффундировать через гидрофобные отделы клеточной мембраны эндотелиоцита. Несмотря на это доказана высокая проницаемость ГЭБ для воды[134].

В клеточной мембране эндотелиоцита располагаются специальные гидрофильные каналы — аквапоры. В эндотелии периферических сосудов они образованы белком аквапорином-1 (AQP1), экспрессия которого ингибируется астроцитами в клетках сосудов мозга[135]. На поверхности мембран клеток капиллярной сети мозга представлены в основном аквапорин-4 (AQP4) и аквапорин-9 (AQP9)[136].

Через аквапоры происходит регуляция содержания воды в веществе мозга. Они делают возможным быструю диффузию воды как в направлении мозга так и в направлении сосудистого русла в зависимости от осмотического градиента концентраций электролитов[137]. Для глицерина, мочевины и ряда других веществ на поверхности клеточных мембран формируются собственные каналы — акваглицеропорины. В ГЭБ они представлены в основном белком аквапорином-9 (который также образует аквапоры)[138].

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Схематическое изображение облегчённой диффузии (справа) и мембранного канала (слева)

Процесс транспорта молекул через специализированные каналы осуществляется быстрее активного переноса с помощью специальных белков транспортёров. В то же время различные биологически активные вещества могут активировать или инактивировать транспортные каналы расположенные на клеточных мембранах[118].

Особой формой диффузии через клеточную мембрану является облегчённая диффузия. Целый ряд необходимых для мозга веществ, как например, глюкоза и многие аминокислоты, полярны и слишком велики для непосредственной диффузии через клеточную мембрану. Для них на поверхности клеточных мембран эндотелиоцитов располагаются специальные транспортные системы.

Кроме транспортёров глюкозы на поверхности эндотелия располагаются множество белковых молекул выполняющих подобную функцию для других веществ. Так например MCT-1 и MCT-2 ответственны за перенос лактата, пирувата, мевалоновой кислоты, бутиратов и ацетатов. SLC7 транспортирует аргинин, лизин и орнитин.

Транспортёры могут осуществлять перенос веществ в одном либо двух направлениях[141]. В отличие от активного транспорта облегчённая диффузия направлена в сторону пространства (внутри- или внеклеточного) с меньшей концентрацией вещества и не требует затрат клеточной энергии.

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Выведение веществ из ткани мозга в кровеносное русло

В отличие от пассивного транспорта, не требующего затрат энергии, активный заключается в переносе веществ в пространство с большей концентрацией вещества и требует больших затрат клеточной энергии, получаемой при распаде молекул АТФ[118]. При активном транспорте веществ из кровеносного русла в ткань мозга говорят о притоке вещества (англ. Influx), в обратном направлении — об оттоке (англ. Efflux).

В ГЭБ располагаются активные транспортёры энкефалина[142][143], антидиуретического гормона[144], [D-Пеницилламин2,D-Пеницилламин5]-энкефалина (DPDPE)[145].

Первым идентифицированным Efflux-транспортёром ГЭБ[146] является Р-гликопротеин, который заирован геном MDR1.[147][148]

Впоследствии были открыты, относящийся к классу ABC-транспортёров англ. Multidrug Resistance-Related Proteine (MRP1)[149], англ. Breast Cancer Resistance Proteine (BCRP)[150][151] расположенный преимущественно на обращённой в просвет сосуда поверхности[152][153].

Некоторые Efflux- и Influx-транспортёры являются стереоселективными, то есть переносят лишь определённый стереоизомер (энантиоме́р) того или иного вещества. Так например, D-изомер аспарагиновой кислоты является преку́рсором N-метил-D-аспартата (NMDA), который влияет на секрецию различных гормонов: лютеинизирующего гормона, тестостерона или окситоци́на[154].

L-изомеры аспарагиновой и глутаминовой кислоты являются стимулирующими аминокислотами и их избыток токсичен для ткани мозга[155]. Efflux-транспортёр ASCT2 (аланин-серин-цистеин-транспортёр) ГЭБ выводит в кровеносное русло L-изомер аспарагиновой кислоты, чьё накопление имеет токсический эффект. Необходимый для формирования NMDA D-изомер поступает в мозг с помощью других транспортных белков (EAAT, SLC1A3, SLC1A2, SLC1A6)[25][156][157].

В эпилептогенной ткани в эндотелии и астроцитах представлено большее количество белка Р-гликопротеина по сравнению с нормальной тканью мозга[158][159].

На клеточных мембранах эндотелиоцитов располагаются также транспортёры анионов (OAT и OATP)[160][161]. Большое количество Efflux-транспортёров выводят из эндотелиоцитов целый ряд веществ в кровеносное русло[120].

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Для многих молекул до сих пор не ясно выводятся ли они путём активного транспорта (с затратами клеточной энергии) или путём облегчённой диффузии[25].

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Схема транспорта различных веществ через гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Простая диффузия через клеточную мембрану

Гематоэнцефалический барьер не только задерживает и не пропускает целый ряд веществ из крови в вещество мозга, но и выполняет противоположную функцию — транспортирует необходимые для метаболизма ткани мозга вещества. Гидрофобные вещества и пептиды проникают в мозг либо с помощью специальных транспортных систем, либо через каналы клеточной мембраны. Для большинства других веществ возможна пассивная диффузия[6][36].

Межклеточный транспорт

В капиллярах периферических органов и тканей транспорт веществ осуществляется в основном через фенестра́ции сосудистой стенки и межклеточные промежутки. В норме между клетками эндотелия сосудов мозга такие промежутки отсутствуют. В связи с этим питательные вещества проникает в мозг лишь через клеточную мембрану[118]. Вода, глицерин и мочевина являются примерами тех небольших поляризованных молекул, которые могут свободно диффундировать через плотные контакты между эндотелиальными клетками ГЭБ[119].

Свободная диффузия

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Схематическое изображение канала клеточной мембраны. В середине изображена молекула белка

аквапори́на

, образующего канал

Самой простой формой транспорта через ГЭБ является свободная (или пассивная) диффузия. Она может осуществляться как через клеточные мембраны эндотелиоцитов, так и через плотные межклеточные контакты. Для диффузии веществ движущей силой является разница концентраций. Диффузия веществ пропорциональна градиенту концентраций в кровеносном русле и ткани мозга. Для неё не требуется затрат клеточной энергии[120].

Липофи́льные структурные элементы клеточной мембраны, а также плотные межклеточные контакты снижают количество веществ, которые могут свободно диффундировать через ГЭБ. Проницаемость ГЭБ напрямую зависит от липофильности каждого конкретного вещества[121].

Проницаемость ГЭБ также зависит от молярной массы вещества. Молекулы с массой более 500 г/моль не могут диффундировать через ГЭБ. В то же время ГЭБ не является механическим барьером, который свободно пропускает молекулы меньшего размера и не пропускает большего. Процесс клеточной диффузии является динамическим, при этом он легче для веществ с молярной массой 200 г/моль, чем для веществ с 450 г/моль[41][122]. Чем липофильнее и меньше вещество, тем легче оно диффундирует через клеточную мембрану[6].

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Модель

аквапорина

 — молекулы воды могут свободно поступать в клетку через центр белковой молекулы, образующей канал

Немецким биофизиком Германном Тро́йбле в 1971 году была высказана гипотеза о транспорте молекул с низкой массой через клеточную мембрану. Согласно ей они проникают в клетку через небольшие промежутки между цепями жирных кислот двойного слоя мембраны. Эти промежутки изменчивы, их образование не требует клеточной энергии[123][124][125][126]. Теория Тройбле была спектроскопически доказана в 1974 году[127][128].

Прогноз и исследования проницаемости ГЭБ тем или иным веществом возможно проводить как in vitro[36][122][129][130][131] так и in silico[132].

Липофильность и небольшая молекулярная масса не являются гарантией проницаемости ГЭБ для каждого конкретного вещества. Высокомолекулярные соединения (например, моноклона́льные антитела, рекомбина́нтные белки и другие) удерживаются ГЭБ[133].

Канальцевая проницаемость

Небольшие полярные вещества, например молекулы воды, с трудом могут диффундировать через гидрофобные отделы клеточной мембраны эндотелиоцита. Несмотря на это доказана высокая проницаемость ГЭБ для воды[134].

В клеточной мембране эндотелиоцита располагаются специальные гидрофильные каналы — аквапоры. В эндотелии периферических сосудов они образованы белком аквапорином-1 (AQP1), экспрессия которого ингибируется астроцитами в клетках сосудов мозга[135]. На поверхности мембран клеток капиллярной сети мозга представлены в основном аквапорин-4 (AQP4) и аквапорин-9 (AQP9)[136].

Через аквапоры происходит регуляция содержания воды в веществе мозга. Они делают возможным быструю диффузию воды как в направлении мозга так и в направлении сосудистого русла в зависимости от осмотического градиента концентраций электролитов[137]. Для глицерина, мочевины и ряда других веществ на поверхности клеточных мембран формируются собственные каналы — акваглицеропорины. В ГЭБ они представлены в основном белком аквапорином-9 (который также образует аквапоры)[138].

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Схематическое изображение облегчённой диффузии (справа) и мембранного канала (слева)

Процесс транспорта молекул через специализированные каналы осуществляется быстрее активного переноса с помощью специальных белков транспортёров. В то же время различные биологически активные вещества могут активировать или инактивировать транспортные каналы расположенные на клеточных мембранах[118].

Облегчённая диффузия

Особой формой диффузии через клеточную мембрану является облегчённая диффузия. Целый ряд необходимых для мозга веществ, как например, глюкоза и многие аминокислоты, полярны и слишком велики для непосредственной диффузии через клеточную мембрану. Для них на поверхности клеточных мембран эндотелиоцитов располагаются специальные транспортные системы. Например, для глюкозы и аскорбиновой кислоты (витамина С)[139] это GLUT-1-транспортёр. Их количество на поверхности обращённой в полость сосуда в 4 раза больше, чем на обращённой к мозгу.

Кроме транспортёров глюкозы на поверхности эндотелия располагаются множество белковых молекул выполняющих подобную функцию для других веществ. Так например MCT-1 и MCT-2 ответственны за перенос лактата, пирувата, мевалоновой кислоты, бутиратов и ацетатов. SLC7 транспортирует аргинин, лизин и орнитин. В геноме мыши выявлено 307 генов отвечающих за синтез SLC-белков, ответственных за облегчённую диффузию через клеточную мембрану различных веществ[140].

Транспортёры могут осуществлять перенос веществ в одном либо двух направлениях[141]. В отличие от активного транспорта облегчённая диффузия направлена в сторону пространства (внутри- или внеклеточного) с меньшей концентрацией вещества и не требует затрат клеточной энергии.

Активный транспорт

Гематоэнцефалический барьер - Вики

Выведение веществ из ткани мозга в кровеносное русло

В отличие от пассивного транспорта, не требующего затрат энергии, активный заключается в переносе веществ в пространство с большей концентрацией вещества и требует больших затрат клеточной энергии, получаемой при распаде молекул АТФ[118]. При активном транспорте веществ из кровеносного русла в ткань мозга говорят о притоке вещества (англ. Influx), в обратном направлении — об оттоке (англ. Efflux).

В ГЭБ располагаются активные транспортёры энкефалина[142][143], антидиуретического гормона[144], [D-Пеницилламин2,D-Пеницилламин5]-энкефалина (DPDPE)[145].

Первым идентифицированным Efflux-транспортёром ГЭБ[146] является Р-гликопротеин, который закодирован геном MDR1.[147][148]

Впоследствии были открыты, относящийся к классу ABC-транспортёров англ. Multidrug Resistance-Related Proteine (MRP1)[149], англ. Breast Cancer Resistance Proteine (BCRP)[150][151] расположенный преимущественно на обращённой в просвет сосуда поверхности[152][153].

Некоторые Efflux- и Influx-транспортёры являются стереоселективными, то есть переносят лишь определённый стереоизомер (энантиоме́р) того или иного вещества. Так например, D-изомер аспарагиновой кислоты является преку́рсором N-метил-D-аспартата (NMDA), который влияет на секрецию различных гормонов: лютеинизирующего гормона, тестостерона или окситоци́на[154]. L-изомеры аспарагиновой и глутаминовой кислоты являются стимулирующими аминокислотами и их избыток токсичен для ткани мозга[155]. Efflux-транспортёр ASCT2 (аланинсеринцистеин-транспортёр) ГЭБ выводит в кровеносное русло L-изомер аспарагиновой кислоты, чьё накопление имеет токсический эффект. Необходимый для формирования NMDA D-изомер поступает в мозг с помощью других транспортных белков (EAAT, SLC1A3, SLC1A2, SLC1A6)[25][156][157].

В эпилептогенной ткани в эндотелии и астроцитах представлено большее количество белка Р-гликопротеина по сравнению с нормальной тканью мозга[158][159].

На клеточных мембранах эндотелиоцитов располагаются также транспортёры анионов (OAT и OATP)[160][161]. Большое количество Efflux-транспортёров выводят из эндотелиоцитов целый ряд веществ в кровеносное русло[120].

Для многих молекул до сих пор не ясно выводятся ли они путём активного транспорта (с затратами клеточной энергии) или путём облегчённой диффузии[25].

Везикулярный транспорт

Рецептор-опосредованный трансцитоз

Гематоэнцефалический барьер - Вики

С помощью рецептор-опосредованного трансцито́за происходит перенос больших молекул. На обращённой в просвет сосуда поверхности клетки расположены специальные рецепторы для опознавания и связывания определённых веществ[23]. После контакта рецептора с веществом-мишенью происходит их связывание, участок мембраны инвагинируется в полость клетки и образуется внутриклеточный пузырёк — везикула. Затем она перемещается к обращённой к нервной ткани поверхности эндотелиальной клетки, сливается с ней и высвобождает связанные вещества. Таким образом во внеклеточное пространство мозга переносятся состоящий из 679 аминокислот белок трансферрин массой 75,2 кДа[162], липопротеины низкой плотности из которых образуется холестерин[130][163], инсулин[164] и другие пептидные гормоны[23].

Абсорбцио-опосредованный трансцитоз

Одним из подвидов везикулярного транспорта является абсорбцио-опосредованный трансцитоз. Отмечается «прилипание» ряда положительно заряженных веществ (катионов) к отрицательно заряженной клеточной мембране с последующем образованием везикулярного пузырька и его переносом к противоположной поверхности клетки. Данный вид транспорта также называется катионным. Он проходит относительно быстрее рецептор-опосредованного трансцитоза[165][166][167][168].

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Медицинский портал
Adblock detector